抗体药物临床研究项目可行性研究报告
思瀚产业研究院 百利天恒    2022-12-30

1、项目概况

公司确立了聚焦抗肿瘤创新抗体药物的长期战略，并着眼全球视野下研发能力的提升。根据公司在研产品结构和未来研发计划，拟使用 110,852.55 万元用于创新药物的临床研究，包括公司 5个重点在研品种的共计 17 个临床研究，以支持这些品种的上市申请或进一步开展后续更大规模的确证性临床研究等。

其中，多特生物将承担“肿瘤治疗领域创新抗体类药物研发项目”，包括 4个创新抗体合计 16 个临床试验的开展。百利药业将承担“新冠治疗领域创新抗体类药物研发项目”，将开展 1 个创新抗体药物的 1 个临床试验。

本项目将推动公司创新药物的研发进程，丰富公司在研药物产品管线，为促进临床前药品的研发、推进临床阶段药品的国际多中心临床试验、加快核心产品NDA 申报奠定基础，从而扩展公司面向的市场领域，扩大公司的发展空间。

2、项目投资概算

本项目开展的研发方向和对应投资概算如下表所示：万元

注 1：NSCLC：非小细胞肺癌；HNSCC：头颈鳞癌；ESCC：食管鳞癌；CRC：结直肠癌；ALL：急性淋巴细胞白血病；ATIL：血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤；FL：滤泡性淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；NK/T：自然杀伤细胞或 T 细胞淋巴瘤；DLBCL：弥漫大 B细胞淋巴瘤；GBM：脑胶质瘤；COVID-19：新型冠状病毒肺炎

注 2：上述各研发项目和研发项目内不同适应症之间可根据发行人临床研究进展和实际情况所需进行适当调整

3、项目实施的必要性

（1）加快公司创新药物研发进程，拓展公司产品的应用领域

公司自 2011 年以来，持续进行重大疾病领域创新生物药的研发，在发现及开发创新抗体生物领域能力突出，能够独立进行生物药开发所需的靶点评估、机制研究、药物分子合成与筛选以及功能学验证等全流程环节。本次募集资金将重点用于双特异性抗体药物、四特异性抗体药物、融合蛋白类药物后续的境内临床研发。

公司已制定了在研创新药物在多个适应症上的临床试验计划，以推动完成创新药从概念验证、动物试验和临床治疗应用的完整研发过程。创新药临床试验监管严格，过程周期较长，试验复杂，对企业的资金投入有着较高要求，本项目使用募集资金投入到临床试验当中，将加快公司创新药物的研发进程，拓展公司在研药物的临床试验广度和深度，为公司实现更多可商业化的产品奠定基础。

（2）落地重大技术成果，巩固公司竞争优势

公司的双特异抗体 SI-B001、SI-B003 分别于 2019 年 11 月、2020 年 1 月获得临床试验通知书。公司的四特异性抗体 GNC-038、GNC-039 分别于 2020 年 9月、2020 年 12 月获得临床试验批准通知书。公司的融合蛋白药物 SI-F019 于 2021年 3 月获得临床试验通知书。其中，GNC-038、GNC-039 是全球前 2 个进入临床研究阶段的四特异性抗体药物，SI-F019 可用于新冠肺炎病毒 COVID-19 的防治。

SI-B001、SI-B003、GNC-038、GNC-039、SI-F019 将在非小细胞肺癌、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、头颈鳞癌、脑胶质瘤、新冠肺炎等适应症上开展 II 期/III 期等临床试验，并进行注册性试验和适应症的拓展，从而推动公司的重大技术成果向产业化的方向迈进。相关试验也有助于公司进一步积累双多特异性抗体的临床经验，并巩固公司在此药物领域上的竞争优势。

（3）增强核心竞争力，为公司增长提供持续动力

研发是创新药企业的发展基石和核心竞争力。医药行业属技术密集型产业，产品生命周期有限，技术迭代升级较快，创新药企业为保持竞争优势，不断拓展研发管线，增强研发的深度和广度，为持续增长、增强核心竞争力提供保障。全球医药行业的龙头企业持续进行大量的研发投入进行创新产品开发，以创造新的增长点，保持竞争力与行业领导地位。

我国医药行业近年来研发投入力度不断加大，传统制药企业和创新药物企业纷纷开展了一系列接轨国际技术水平的创新药物研发，带动行业技术水平快速提升。在这一趋势当中，公司必须顺应医药行业发展趋势，不断加大技术投入，才能保障公司持续具备竞争力。

4、项目实施的可行性

（1）拟实施项目有充分的数据支持

本次新药研发项目涉及的5个品种的17个临床研究，涵盖了非小细胞肺癌、头颈鳞癌、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、血管免疫母细胞性 T细胞淋巴瘤、脑胶质瘤、新冠病毒肺炎等适应症。公司在选择这些临床研究的适应症时，均充分考虑了相关疾病未满足的临床需求，并在此基础上针对性的分析了这些品种在这些临床需求中可能具备的优势和潜力。

公司在临床前研究中，系统评价了相关品种的药效学特征，并进行了动物体内试验安全性评价。在参考同类药物的国际临床研究策略及方案的基础上，遵循国内外相关指导原则，对品种本身的特点和优势进行综合分析评估，并与国内相关领域专家进行深入的交流及论证，可保证所制定的试验计划和方案的科学性与可行性。所有拟实施的项目，均具有充分的数据支持。

（2）公司拥有经验丰富的临床研究团队

公司建立了一支具有丰富经验的临床研究团队，建立了完善的临床研究 SOP体系，已有多项原研新药的 I/II 期临床试验正在开展并按照原定计划顺利进行，临床相关研究的质量及时效性都具备基本的保障，为相关临床研究项目的完成奠定了基础。

（3）公司已构建科学合理的临床开发策略

公司建立了“从临床需求层面出发，从科学和技术层面解决临床需求，再到临床中进行验证”的科学合理的临床开发策略，临床研究总体规划的制定均经过公司科学家团队与临床专家团队的深入探讨，在各个创新药物的设计和早期研究阶段即有临床专家介入，指导从肿瘤的发病机制和临床需求出发进行分子设计和总体研究计划的制定，最大程度的保证了临床开发策略的科学性和可行性。

（4）拥有良好的外部资源整合能力

公司与多家国内知名的临床试验合同研究组织公司建立了良好的合作关系，与相关机构在临床试验中心管理、数据管理与统计分析、影像分析等方面合作良好。公司对外部合作单位建立了严格的供应商审计机制，建立了相关工作流程，可保证临床运营的顺利进行。

5、项目基本情况

（1）SI-B001 及 SI-B003 双特异性抗体注射液项目

①市场前景

A. 非小细胞肺癌发病情况

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的 85%，我国 NSCLC 年新增发病率 48.5/10 万人。从组织分类来看包括腺瘤（45.3%），鳞癌（43.3%）和其他（11.4%）。目前，NSCLC 用药市场主要包括化疗药物、靶向治疗药物、免疫疗法等。化疗药物常用的有吉西他滨、紫杉醇和多西他赛、铂类药物、培美曲塞等，靶向药物治疗包括 EGFR-TKIs 抑制剂、ALK 抑制剂、抗血管生成药物等，免疫疗法主要是 PD-1 抑制剂和 PD-L1抑制剂。

B. 结直肠癌发病情况

结直肠癌是临床上最常见的消化系统恶性肿瘤，国家癌症中心公布的流行病学数据显示，2015 年中国结直肠癌发病率 28.20/10 万人，占全部恶性肿瘤发病的9.87%，由结直肠癌导致的死亡病例18.71万例，占全部恶性肿瘤死亡的8.01%。常用治疗药物包括 PD-1 免疫治疗、EGFR 靶向治疗或抗血管治疗联合化疗等。

C.头颈鳞癌发病情况

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），是一种在解剖学及生物学上均具有异质性的恶性肿瘤，它是一类肿瘤的统称，根据发病部位不同可以分为鼻咽癌、喉癌、口腔癌、口咽癌、下咽癌等，全球发病率第六，我国 HNSCC 年新增发病率 15.22/10万人。对早期和局部晚期 HNSCC，手术是首选的治疗手段，其次放射治疗。对局部晚期不可切除的头颈部癌，则可选择同步放化疗，或诱导化疗+放疗联合/不联合同步化疗。

D.作用机制和优势

SI-B001 可与肿瘤细胞表面的 EGFR、HER3 靶点同时结合，抑制相关通路获得 ErbB 家族信号通路抑制效果，杀伤 EGFR 基因驱动的肿瘤细胞。同时，由于其特殊的结构特征，SI-B001 并不会直接与 HER3 相结合，从而避免了分子对于维持正常生理功能靶点的抑制作用，药物的毒副作用低。

SI-B003 可同时结合 T 细胞上的两个靶点 PD-1 和 CTLA-4，阻断靶点与其配体的结合，从而有效地避免 T 细胞应答的起始阶段和效应阶段的抑制，充分调动T 细胞的活性，产生协同的作用。SI-B001 和 SI-B003 联用，有望实现增强的协同效应，更好的杀伤肿瘤细胞。

E.市场和竞争情况

目前，针对局部晚期或转移性上皮肿瘤研发的新药，无论是类型还是靶点，非常丰富。以发病率最高的肺癌为例，单/双抗抗体类药物、ADC 药物、小分子抑制剂药物，多种靶向治疗、及免疫治疗靶点均应用于该类肿瘤，竞争激烈。但另一方面，至今没有以 HER3 为靶点的药物上市。

SI-B001 以 EGFR 和 HER3 为靶点，有潜力解决因 HER3 上调导致的靶向治疗耐药问题，在临床上有望超越已上市 EGFR 单抗 Cetuximab 的疗效，取得更优的临床疗效，解决更多的临床未满足需求，形成有力的市场竞争地位。

②项目研发进展

发行人分别于2019年11月、2020年1月开始在中国开展SI-B001和SI-B003的剂量递增 I 期临床试验，以评价两种新型双特异性抗体注射液的安全性、耐受性和药代动力学，以确定最大耐受剂量、剂量限制性毒性和推荐 II 期临床研究的使用剂量。截至本招股说明书签署日，SI-B001 已进入 II 期临床研究阶段，SI-B003 处于 I 期临床研究阶段。

③项目投资概算

SI-B001 及 SI-B003 双特异性抗体研发项目总投资额为 53,584.81 万元，拟以募集资金 53,584.81 万元投入临床试验，具体项目及投资计划如下表所示：单位：万元

（2）GNC-038 四特异性抗体项目

①市场前景

A.弥漫大 B 细胞淋巴瘤发病情况

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组大细胞、侵袭性的恶性淋巴瘤，中位发病年龄 65 岁，是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，占比约 30-40％，亚洲国家多大于 40%。超过一半的 DLBLC 患者可以使用标准的 R-CHOP 方案治愈，但大约 30％至 40％的患者会发展为复发/难治性肿瘤，因而临床上尚需要疗效更佳的药物选择。

B.急性淋巴细胞白血病发病情况

急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的急性白血病之一，在成人中，约占成人急性白血病的 20%-30%；在儿童中，约占儿童性白血病的 80%，是儿童最常见的恶性肿瘤。ALL 主要起源于 B 系或 T 系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。ALL 的治疗目前仍以多药联合化疗为主，但一方面多药联合化疗的耐受性欠佳，另一方面，仍有相当多数的患者面临复发的风险，对于 ALL 的一线治疗，及复发难治 ALL 的治疗，临床均迫需要疗效和安全性更佳的治疗手段。

C.滤泡型淋巴瘤发病情况

滤泡型淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常见的类型之一，在西方国家占 NHL 患者的 22%-35%，在中国占 NHL 患者的 8.1%-23.5%。FL 来源于生发中心的 B 细胞，形态学表现为肿瘤部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞（小裂细胞）、滤泡中心母细胞（大无裂细胞）的恶性淋巴细胞增生性疾病。

D.套细胞淋巴瘤发病情况

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种 B 细胞淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 6%-8%。MCL 是起源于淋巴结套区的 B 细胞淋巴瘤，细胞遗传学异常导致Cyclin D1 核内高表达是其特征性标志；患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。

E.血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤发病情况

血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）是一种侵袭性外周 T 细胞淋巴瘤，在欧美是最常见的外周 T 细胞淋巴瘤（约 29%）。而亚洲相对较少，占外周 T细胞淋巴瘤的 15%-20%。目前，针对 AITL 的治疗除联合化疗方案外，尚无其他有效治疗手段。

F.作用机制和优势

GNC-038 可同时靶向 CD3、CD19、PD-L1、4-1BB 四个靶点，通过四个肿瘤免疫治疗相关蛋白结构域（功能模块）间的协调作用，全面、系统、深度的激活肿瘤患者的免疫系统，实现“靶向治疗+免疫治疗”的双重功能，最终完成针对肿瘤的靶向性、激发型免疫攻击。

G.市场和竞争情况

目前，针对 B 细胞肿瘤研发的新药，类型和靶点均较多。以占比最高的弥漫大 B 细胞淋巴瘤为例，有单/双抗抗体类药物、ADC 药物、细胞治疗药物，多种靶向治疗、及免疫治疗靶点均应用于该类肿瘤，竞争激烈。但另一方面，虽然新的靶点与疗法层出不穷，即使能达到很好的响应情况，但单药还不能实现淋巴瘤的治愈，绝大多数患者不可避免地发展为复发/难治型疾病，因此药物仍不能替代自体造血干细胞移植。

GNC-038 以 B 细胞肿瘤成熟的、经验证的 CD19 为靶点，大量的前期研究表明，该药物有潜力达到类似 CAR-T 在患者中的响应情况，有望实现自体干细胞移植的效果，可在临床上应用于 B 细胞肿瘤中治疗中。此外，依靠 PD-L1 的靶向作用，可拓展适应症，解决更多的临床未满足需求。

②项目研发进展

公司已于 2020 年 9 月开始在中国开展 GNC-038 的剂量递增 Ia 期临床试验，截至 2022 年 11 月 30 日，已完成 47 例患者的给药。GNC-038 的 Ib 期临床试验旨在探索 GNC-038 在复发/难治非霍奇金淋巴瘤中的疗效。

（3）GNC-039 四特异性抗体项目

①市场前景

A.脑胶质瘤发病情况

脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤，一般是由于先天的遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致的。胶质瘤的治疗方式有限，现阶段正在尝试多种治疗方法来提高胶质母细胞瘤患者的生存期，包括免疫治疗等研究热点，例如 CAR-T、DC 细胞、PD-1、PD-L1 均有针对胶质瘤的临床试验。临床迫切需要具有突破性疗效的脑胶质瘤治疗药物。

B.作用机制和优势

GNC-039 可同时靶向 CD3、EGFRvIII、PD-L1、4-1BB 四个靶点，通过四个肿瘤免疫治疗相关蛋白结构域（功能模块）间的协调作用，全面、系统、深度的激活肿瘤患者的免疫系统。GNC-039 可在外周活化效应 T 细胞及介导效应 T 细胞归巢，可杀伤 EGFRvIII 阳性肿瘤，抑制表达或上调 PD-L1 的 EGFRvIII 阴性肿瘤的逃逸。

C.市场和竞争情况

目前全球范围尚无针对多形性胶质母细胞瘤的靶向治疗或免疫治疗药物上市。GNC-039 作为全球首个 EGFRvIII 靶向的四特异性抗体，有望从机制上解决以脑胶质瘤为例的实体瘤中的免疫抑制性和肿瘤异质性问题，获得突破性的药效，其相较于 CAR-T 具有更好的耐受性和可及性，从而有望转变脑胶质瘤等实体瘤治疗格局。

②项目研发进展

公司已于 2020 年 12 月获批在中国开展 GNC-039 的 I 期临床试验。截至2022 年 11 月 30 日，已完成 22 例患者的给药，旨在探索 GNC-039 临床用药的安全性，指导后续用药方案的制定。

（4）SI-F019 融合蛋白项目

①市场前景

A.新冠肺炎发病情况

新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎，COVID-19）为新发急性呼吸道传染病，目前已成为全球性重大的公共卫生事件。截止到 2021 年 9 月 30 日，全球累计共有23,390.87 万例 COVID-19 病例，累计死亡病例 477.75 万例，全球患病及死亡人数仍呈上升趋势。通过积极防控和救治，我国境内疫情基本得到控制，仅在个别地区出现局部暴发和少数境外输入病例。由于全球疫情仍在蔓延，且有可能较长时期存在，新冠肺炎在我国传播和扩散的风险也将持续存在。

B.作用机制和优势

新冠病毒感染人体细胞的受体为 ACE2，以 ACE2 为靶点所研发的疫苗类药物、中和抗体类药物是当前新冠肺炎疫情防治的重要武器 。 SI-F019 为双价ACE2-Fc（n2）融合蛋白，可通过高亲和力竞争性结合新冠病毒衣壳上的 S 蛋白，阻断病毒感染人体细胞。同时可将血管紧张素 II（Ang-II）水解为 Ang1-7，调控血压，减轻急性呼吸窘迫症状。同时，还有望解决现有防治手段存在的突变耐药问题，并可避免 ADE 效应。

C.市场和竞争情况

根据国家卫健委最新发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第八版），除一般性的对症，及针对危重症病人的支持治疗外，治疗策略主要包括抗病毒治疗、免疫治疗、糖皮质激素治疗等，预防措施最直接的手段为接种新型冠状病毒疫苗，我国第一款新冠灭活疫苗已于 2020 年 12 月获得国家药监局批准附条件上市。截至 2020 年 12 月 31 日，国家药监局批准国药集团中国生物新冠灭活疫苗附条件上市，海外有 3 款新冠疫苗分别来自辉瑞、Moderna 和阿斯利康，已获批上市。

此外，中和抗体类药物因其对新冠病毒的特异性作用而备受瞩目。中和抗体具备阻断病毒侵染目的细胞的潜力，在新型冠状病毒（以下简称新冠病毒）肺炎患者治疗过程中，康复期病人血浆治疗取得了较好的疗效，显示出中和抗体在新冠病毒肺炎治疗方面的潜力。单克隆抗体、融合蛋白类具备病毒中和能力的药物，具有作用机制明确、易于大规模生产的优点，是新冠病毒治疗药物研究的重点方向。

②项目研发进展

SI-F019 已完成 I 期临床研究，已完成 36 例患者的给药，正在评价产品在临床中的安全性、耐受性和药代动力学特征。基于 SI-F019 的作用机制及当前新冠病毒肺炎（COVID-19）疫情的背景，SI-F019 计划优先开发 COVID-19 的治疗，在新冠病毒肺炎患者中开展在常规治疗基础上，与安慰剂对比的随机对照临床研究。

6、项目备案情况

2021 年 9 月 13 日，“肿瘤治疗领域创新抗体类药物研发项目”项目取得成都市温江区经济和信息化局出具的《四川省技术改造投资项目备案表》（备案号：川投资备【2109-510115-07-02-605690】JXQB-0392 号）。

2021 年 8 月 31 日，“新冠治疗领域创新抗体类药物研发项目”项目取得成都市温江区经济和信息化局出具的《四川省技术改造投资项目备案表》（备案号：川投资备【2108-510115-07-02-440102】JXQB-0375 号）。

此报告为正式报告摘取部分。需编制政府立项、银行贷款、投资决策等用途可行性研究报告咨询思瀚产业研究院。