西安市高新区-肝靶向抗乙肝、肝癌等新药研发项目可行性研究报告
思瀚产业研究院 新通药物    2023-01-06

1、项目情况

本项目将用于五个在研药物：肝靶向抗乙肝药物甲磺酸帕拉德福韦（Pradefovir）、肝靶向抗肝癌药物 MB07133、潜在长效性肝靶向抗乙肝药物富马酸海普诺福韦（HTS）、治疗全身性强直-阵挛性癫痫持续状态，预防和治疗神经外科围手术期和手术中引起的癫痫发作用药的 CE-磷苯妥英钠注射液、HBV 核衣壳蛋白装配抑制剂的研发费用，包括临床前研究费用、临床试验费用、人工费用以及注册费用等，从而推动产品的研发进展以及上市进度。

项目实施地点为西安市高新区锦业路 69 号 C 区 12 号。项目实施主体为西安新通药物研究股份有限公司。

2、项目的必要性

（1）加快公司创新药物研发进程，满足更广阔的市场和患者需求

我国是乙肝大国，乙肝的治疗是影响民生领域的大问题。据《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》，全球约有 2.57 亿乙肝病毒感染者，每年约有 88.7 万人死于感染相关疾病，世界一半的乙肝患者在中国。

肝癌为中国第四大频发的癌症，且致死率在所有癌症中排名第二。根据弗若斯特沙利文统计，2020 年，中国有超过 37.9 万肝癌新发患者，其五年存活率仅为 12.1%，远低于中国癌症整体存活率 40.5%，主要原因是其致病的复杂性和药物作用靶点暂不明确，目前缺少有效的治疗手段，未满足的临床需求将成为肝癌药物市场发展的主要驱动力。

根据弗若斯特沙利文统计，2016 年，中国癫痫持续状态患者为 54.4 万人，2020 年增长至 75.3 万人，年复合增长率 8.5%；预计 2024 年患者将突破 100 万人。此外，癫痫是神经外科手术后常见的伴随症状。2020 年中国脑外科手术接受预防癫痫治疗的患者人数为 68.7 万，年复合增长率 14.4%。目前国内尚无专门针对手术预防癫痫的药品获批，该产品是说明书上唯一批准的神经外科手术预防用药。

自 2011 年开始，公司依托授权引进及自主研发的药物专利技术，开发布局针对上述治疗领域的在研药物。截至报告签署日，公司主要在研管线共有 9 条，涵盖乙肝、肝癌、癫痫等重大疾病领域。

未来三年，公司将继续围绕长期发展战略规划，加速产品临床开发和产业化的进程，包括 CE-磷苯妥英钠注射液、甲磺酸帕拉德福韦、注射用 MB07133、富马酸海普诺福韦片和 HBV 核衣壳蛋白装配抑制剂等，推进更多临床前候选化合物进入全球临床试验，持续丰富公司产品管线。因此，公司需要通过市场化融资推进在研药物的研发、临床及产业化等进程。

（2）增强研发实力，巩固公司行业地位和竞争优势

发行人是一家专注药物研发超过二十年的高新技术企业，现聚焦于乙肝、肝癌等重大疾病领域，致力于研发具有自主知识产权、安全有效、以临床价值为导向的创新药物，同时引进并开发一款国内临床未满足需求的癫痫药物。经过多年的研发积累，目前已经建立了完整的新药研发体系，形成了创新药物研发的核心技术。

医药行业属于技术密集型产业，技术迭代升级较快，创新药企业为保持竞争优势，不断储备拓展研发管线，增强研发的深度和广度。公司“新药研发项目”的顺利实施，将有利于公司增强研发实力，进一步完善和开发核心技术，从而巩固公司行业地位和产品体系的竞争力。

3、项目的可行性

（1）国家政策对创新药的支持

在国家鼓励创新的大背景下，近年来有关方面出台一系列政策大力支持医药企业创新。2017 年 10 月，中共中央办公厅和国务院办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，从改革临床试验管理、加快上市审评审批、促进药品创新等多方面支持创新；2018 年 11 月，CDE 发布了《关于优化优先审评申请审核工作程序的通知》，进一步细化了政策的落地，相关政策鼓励国内医药企业创新的同时，也对国际医药公司创新药上市简化了行政审批；2019 年《中华人民共和国药品管理法》与 2020 年《药品注册管理办法》的出台，让我国在药品审批制度上与国际接轨，符合条件的药物可通过突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道获批上市。国家药监局不断加大改革力度，加速创新药的审批流程，提升了患者的药物可及性及治疗方式。

（2）公司具备较强的研发实力、自主创新能力和成果转化能力

发行人是一家专注药物研发超过二十年的高新技术企业，能在高风险的新药研发领域找准药品研发方向，累计取得临床批件、新药证书和生产批件百余件，累计签订技术转让合同金额 7.6 亿元，形成了成熟的成果转化和商业化能力。

截至本报告签署日，公司累计承担科研项目 36 项，其中国家重大新药创制项目 7 项、国家级中小型企业创新基金 2 项、省部级课题 21 项、市级课题 6 项。公司两个 1 类新药甲磺酸帕拉德福韦和注射用 MB07133 被连续列入“十二五”、“十三五”国家重大新药创制计划。

目前，公司拥有肝靶向创新药物研发平台和多项专利技术，形成 8 个主要在研产品，其中 1 个产品已经提交上市许可申请、1 个产品已完成 III 期临床试验的核心临床阶段并提交 Pre-NDA 会议沟通申请、1 个产品处于 II 期临床试验第二阶段、1 个产品处于 Ic/IIb 期临床试验阶段，1 个产品已获准开展临床试验。

综上，公司拥有核心创新研发平台以及自主研发能力，形成了丰富的产品储备；具备创新药开发能力和经验，能够高效推进在研产品的临床进展，实现创新药物成果转化，完成产业化和商业化进程。公司的研发实力和自主创新能力为本项目提供了充分的技术可行性。

（3）公司拥有一线研发一流人才和长期从事药物研发的管理团队

公司的核心研发团队具有深厚的行业背景及丰富的新药研发管理经验，始终坚持以临床价值为导向的创新驱动理念，在业内享有被认可的业绩和超过 20 年的新药研发及管理经验。在创新药的研发方面具有一线专业技术人员、管理人员及专家顾问团队，具有临床前研究、中试生产、临床研究、注册申报、临床开发及产业化研究等完整的新药研发成功经验。

公司优秀的研发人才以及经验丰富的管理团队，为本项目的实施提供了有利的保障。

4、项目具体投资内容及投资进度

本项目投资总额为 92,841.77 万元，具体投资构成情况如下表所示：单位：万元，%

5、各研发项目的市场情况

当前乙肝治疗药物主要为核苷（酸）类药物（ NAs ）和干扰素-α（包括Peg-IFNα），能够有效抑制乙肝病毒增殖，减缓乙肝患者的肝硬化进程，但是无法治愈乙肝。根据弗若斯特沙利文分析，目前主流用药是核苷（酸）类药物，约占乙肝用药市场的 80%，一线核苷（酸）类药物是 TDF、TAF 和 ETV。

核苷（酸）类药物长期治疗能显著改善肝脏组织学，显著降低肝硬化并发症和肝细胞癌的发生率。鉴于核苷（酸）类药物作为逆转录酶抑制剂，可强效抑制乙肝病毒复制，长期治疗能显著改善肝脏组织学，显著降低肝硬化并发症和肝细胞癌的发生率，但均不能直接抑制 cccDNA 的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如表面抗原（HBsAg）的表达，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。当前推荐的一线核苷（酸）类药物均能长期有效抑制病毒复制，因此长期用药的安全性问题越来越受到关注。

目前一系列针对乙肝病毒生命周期的各个关键步骤以及免疫相关宿主因子的候选治疗药物正在进行或即将进入临床试验，包括病毒进入抑制剂、病毒转录抑制剂、病毒聚合酶抑制剂，核衣壳组装调节剂和 HBsAg 分泌抑制剂等。借鉴丙肝药物的成功经验，通过多途径、多靶点、多药物联合阻断 HBV 的生物学合成，结合免疫治疗将可能实现慢性乙肝的治愈。

根据《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》，对肝癌的临床阶段和治疗方案的选择取决于癌细胞的数量、大小、血管侵袭程度和肝外转移程度。

目前，肝癌的治疗方法主要可分为局部治疗和系统治疗。局部治疗主要分为手术治疗、介入治疗、放疗等。对于早期肝癌患者，局部治疗中的外科治疗（包括手术切除与肝移植）是首选的治疗方法和唯一能使患者获得长期生存乃至治愈的手段。

在我国，大多数肝癌患者确诊时已经达到中晚期，手术、介入、放疗等局部治疗手段固然重要，但是往往会复发转移，难以满足临床治疗的需求，这就需要依靠全身性的系统治疗，即药物治疗来实现控制肿瘤、提高患者的疗效。

近年来，以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的肿瘤免疫疗法兴起，PD-1/PD-L1 抗体在多个肿瘤中表现出出色疗效，已成为目前市场关注的热点。虽然在 PD-1 单抗单药疗效不明显，但联合用药方案显示出了较大的潜力。前述新兴疗法，尤其是肿瘤免疫疗法与小分子药联合疗法的出现将带来优异的生存获益，可能将目前肝细胞癌药物疗法平均数月的用药时间大幅提高，延长患者的生存期和用药时间。

目前癫痫的治疗方法较多，近年来在药物治疗、神经调控等方面都有许多进展，现在常用治疗的方法可以分为：药物治疗、外科治疗（包括神经调控疗法）、生酮饮食等。当一次癫痫发作（包括各种类型癫痫发作）持续时间大大超过了该型癫痫发作大多数患者发作的时间，或反复发作，在发作间期患者的意识状态不能恢复基线，被称为癫痫持续状态。其中主要适应于癫痫持续状态药物包括苯巴比妥类、苯二氮䓬类、二苯并氮䓬类、丙戊酸钠类药物等。

对于神经外科围手术期或外伤后的患者，术后应及时给以静脉或肌注抗癫痫药物，以迅速达到有效血药浓度。但是国内尚无专门针对手术预防癫痫的药品获批，现在主要的产品多为超适应症用药。苯妥英钠是一种最常用、研究最多、FDA推荐的预防性静脉抗癫痫药物。但由于苯妥英钠难溶于水，且在水中易降解，不易制成注射液，在我国苯妥英钠注射液已停产。磷苯妥英钠作为苯妥英钠的磷酸酯前药，易溶于水，从而在保持与苯妥英钠相同疗效与安全性的前提下，解决了苯妥英钠难溶于水的难题。磷苯妥英钠注射液作为苯妥英钠注射液改良产品，于1996 年在美国上市，但并未引入中国。

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