口服紫杉醇适应症为转移性乳腺癌等品种引进项目可行性研究报告
   2021-05-22

口服紫杉醇Oraxol等品种引进项目

1、项目基本情况

2019 年 12 月，公司与 ATHENEX,INC.签署了《授权协议》，就 Athenex 在研产品口服紫杉醇、口服伊立替康和 KX2-391 软膏的研发、商业化进行合作。

Athenex有偿授予公司上述在研产品、在授权区域内（中国内地、香港和澳门区域）和领域内（1、口服紫杉醇，首个适应症：转移性乳腺癌，扩增适应症：血管肉瘤；2、口服伊立替康，首个适应症：大肠癌等实体瘤；3、KX2-391 软膏，首个适应症：光化性角化病，扩增适应症：皮肤癌；以及其他双方同意增加的适应症的治疗）独家开展商业化（包括但不限于开发、标签、包装、推广、生产、分销、制作、使用、销售、销售支持、注册、商业化或其他在约定领域对许可产品的开发等商业化行为）的权利，以及为该等商业化目的而享有相关知识产权的权利等。

本项目计划总投资额 4,000 万美金（约 28,090.80 万元人民币，按照近期人民币对美元汇率 1:7.0227 元人民币折算1），拟投入募集资金 24,000.00 万元人民币，用于向 Athenex支付授权许可费用的预付款和部分里程碑款项。本次交易中，Athenex将口服紫杉醇、口服伊立替康、KX2-391 软膏三种药品相关的技术整体出售。公司根据自身实际情况，未来将重点针对口服紫杉醇项目开展研发工作。项目实施主体为上市公司母公司。

2、项目必要性

（1）紫杉醇产品市场容量大，剂型改良符合临床需求

紫杉醇产品的首要适应症为转移性乳腺癌，扩增适应症为血管肉瘤。乳腺癌是目前危及女性健康的最常见恶性肿瘤，近 10 年来发病率明显上升。乳腺癌在女性恶性肿瘤死亡人数中占比约 7.54%，据调研显示，约 5%～10%的乳腺癌患者初诊时即为转移性乳腺癌（Ⅳ期乳腺癌），5 年生存率约为 20%。

转移性乳腺癌治疗难度大、预后不佳，且 90%以上的转移性乳腺癌为治疗后再次进展。转移性乳腺癌治疗目标是延长生存期，维持生活质量，以及缓解症状，达到抑制的目的。根据《中国乳腺癌诊疗规范（2018 年版）》，移性乳腺癌临床治疗以化疗或内分泌治疗为主，通常根据患者具体情况，考虑是否搭配手术或放疗等局部治疗进行干预。

转移性乳腺癌的临床一线化疗中，紫杉醇既可以作为优选药物单独治疗，又可以与蒽环类、铂类、吉西他滨等进行联合化疗。此外，紫杉醇与靶向药物曲妥珠单抗联用也是转移性乳腺癌一线治疗的方案之一。紫杉醇作为疗效确切的一线经典化疗药物，在转移性乳腺癌的治疗中具有长期且广泛的临床基础。

紫杉醇口服给药时由于肠道 P-糖蛋白的外排作用，使其无法有效利用，因此目前上市产品只有注射剂型。紫杉醇的水溶性极低，传统制剂采用高浓度的聚氧乙基蓖麻油作为难溶剂，易引发一系列过敏反应，所以用药前需要进行繁琐的脱敏预处理，严重限制了紫杉醇的临床使用，同时给患者带来极大的痛苦。尽管注射剂型进行的优化研究持续不断，现在市场上已有紫杉醇脂质体注射液、紫杉醇脂质微球注射液、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）等改良型紫杉醇产品上市，1 上市公司支付交易价款时将按照交割日实际汇率予以换算。

但临床使用前仍要进行脱敏预处理，并未较好降低患者的过敏反应及神经痛楚，未从本质上解决其静脉注射带来的问题。

（2）口服紫杉醇的安全性、有效性得到充分验证，具备明确的临床价值

口服紫杉醇已完成了符合 FDA 要求的临床 I/II/III 期的研究工作，其中已完成的临床 I/II 期研究，结果符合预期，临床 III 期试验数据仍在继续整理中。目前已完成的临床 III 试验结果显示，与注射紫杉醇相比，口服紫杉醇在统计学上墓碑明显的肿瘤应答反应优势，PFS 及 OS 数据反馈良好。口服紫杉醇有明确的临床价值，在疗效、安全性和顺应性等方面较紫杉醇注射制剂都有所改善。

此外，口服紫杉醇以国际多中心的方式在中国已完成了临床 I/II 期的 IND 申报，并已完成首期药物动力学研究试验。

（3）口服伊立替康、KX2-391 软膏符合临床需求

伊立替康为晚期大肠癌的一线用药，也可用于术后的辅助化疗，对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。目前，伊立替康仅有用于静脉给药的注射剂型。伊立替康注射液经静脉途径进入人体后，会出现腹泻、剂量限制毒性、骨髓抑制等明显副作用，而临床试验证明，口服伊立替康有望提高其抗肿瘤的作用效率，降低其毒副反应，可进一步提高患者用药的依从性、安全性和有效性。

KX2-391 软膏是 Athenex在 Src 激酶抑制平台下开发的小分子化学药，是一种酪氨酸激酶抑制和微管蛋白聚合抑制的双重抑制剂，能够有效治疗皮肤癌前病变光化性角化病和牛皮癣等皮肤疾病。与当前以化学剥皮、冷冻、激光等外科手术为主的治疗方式相比，KX2-391 软膏可降低局部皮肤强烈反应，增强患者美观性，且使用方便，操作复杂程度低，大大改善患者治疗依从性。

3、项目可行性

（1）口服紫杉醇产品优势明显

临床现有紫杉醇产品均为静脉注射制剂，与之相比，口服紫杉醇具备明显产品优势，具体情况如下：

①良好的生物利用度：以恩斯奎达为核心的口服制剂平台，可以有效解决紫杉醇分子量较大，难溶于水和胃肠道吸收度低的难题；

②有效减轻静脉制剂过敏/神经毒性的不良反应：现有注射剂型临床使用时需搭配蓖麻油等有机溶剂助溶，会引起较强的过敏反应和加重神经痛等不良反应，而口服紫杉醇可有效规避该问题；

③使用便捷：Oraxol可以直接口服，无需进行用药前的脱敏预处理，方便医生及患者使用。

同时，当前市场上尚无成功上市的口服紫杉醇产品，Oraxol具有独家的先发优势。

（2）口服紫杉醇市场潜力巨大

紫杉醇已上市近 30 年，在世界各国均为医院首选的抗肿瘤药物之一。2017年，我国抗肿瘤药物市场规模高达 1,410 亿元，预测 2020 将增长至 2,200 亿元，

并有望保持 15%-17%的年增长率。目前，市场现有的紫杉醇均为注射型，分为普通紫杉醇（第 1 代）、紫杉醇脂质体（第 2 代）以及白蛋白结合型紫杉醇（第3 代）。据行业样板医院不完全统计数据参考，2017 年中国公立医疗机构终端普通紫杉醇的销售额接近60亿元，预计紫杉醇的整体存量市场规模约为100亿元。

考虑到口服紫杉醇的疗效确切，无需接受脱敏预处理，减少患者过敏和神经毒性等副作用，使用简便，产品具备市场竞争力，有望成为替代现有注射型紫杉醇的首选药物，市场潜力巨大。

（3）口服伊立替康、KX2-391 软膏临床试验进展顺利

Athenex基于口服制剂的研发平台，研制口服伊立替康取得进展，目前已完成针对以大肠癌为主的实体瘤的 I 期临床试验，结果符合预期，即将进入 II 期临床试验阶段。

2019 年 3 月，Athenex在美国皮肤科学院年会中发表了 KX2-391 软膏的 III期临床研究数据，临床结果符合预期，预计在 2020 年第一季度向美国 FDA 递交上市申请；同时，Athenex同步开展 KX2-391 拓展适应症的研究工作，包括治疗牛皮癣的 I 期临床试验，该试验显示在疗效方面积极的信号。

4、项目投资概算

本项目计划总投资额 4,000 万美金（约 28,090.80 万元人民币，按照近期人民币对美元汇率1:7.0227元人民币折算），拟投入募集资金24,000.00万元人民币，用于向 Athenex支付授权许可费用的预付款和部分里程碑款项，暂时无法直接计算经济效益。

（六）补充流动资金

公司未来三年流动资金需求较大，有必要通过直接融资的方式进行营运资金的补充。本次募投项目拟安排 36,000.00 万元补充流动资金，以满足公司未来业务规模持续发展带来的流动资金需求，从而优化公司资本结构，降低财务风险，提升公司持续盈利能力。