四特异性抗体候选药物 GNC-038、GNC-039、GNC-035
思瀚产业研究院 百利天恒    2022-12-30

A.作用机制

GNC-038、GNC-039 和 GNC-035 均为四特异性抗体，由于结构和作用机制的特殊性，四特异性 GNC 分子具有三种相同的肿瘤“靶向免疫治疗”相关结构域（CD3 结构域、4-1BB 结构域、PD-L1 结构域）和一种不同的结合肿瘤抗原（如TAA，tumor-associated antigen，肿瘤相关抗原）结构域。GNC 分子的靶点情况、各靶点的生理活性及分布详见下表。

肿瘤抗原的不同，决定了四特异性抗体分子的适应症存在差异。GNC-038的肿瘤抗原为 CD19 结构域，该候选药物除了靶向 CD3×4-1BB×PD-L1 靶点外，还能特异性靶向 CD19 靶点，未来拟用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液系统肿瘤的治疗。

GNC-039 的肿瘤抗原为 EGFRvIII 结构域，该候选药物除了靶向 CD3×4-1BB×PD-L1 靶点外，还能特异性靶向 EGFRvIII 靶点，未来拟用于高级别脑胶质瘤的治疗。GNC-035 的肿瘤抗原为 ROR1 结构域，该候选药物除了靶向 CD3×4-1BB×PD-L1 靶点外，还能特异性靶向 ROR1 靶点，未来拟用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等复发/难治性肿瘤的治疗。

GNC 四特异性抗体分子对肿瘤细胞的杀伤，是通过“制导（Guidance）—导航（Navigation）—控制（Control）”三步骤完成的。各步骤相互联系，缺一不可，共同完成对肿瘤细胞的搜索和杀伤。

B.GNC 分子的特点和优势

（a）GNC 分子可同时结合四个肿瘤相关靶点

蛋白水平和细胞水平的试验表明，GNC 分子对 CD3、4-1BB、PD-L1、TAA单个靶点均有很好的亲和能力，并能同时结合实现协同增效。同时结合四个肿瘤相关结合表位，使得该分子在生物学潜能、药理作用多样性、疾病治疗谱等方面，远超作用于单靶点的抗体药物，因而在临床使用上更有希望获得独特和突破性的治疗效果。

（b）GNC 分子具有“靶向免疫治疗+抑制逃逸”的效应

GNC 分子可通过同时靶向 T 细胞上的 CD3 及 4-1BB 靶点，为 T 细胞的充分活化提供第一信号和第二信号，从而获得活化充分且持久效应的 T 细胞，通过靶向肿瘤相关抗原实现对肿瘤细胞的特异性识别，因而具有“靶向免疫治疗”的功能。此外，GNC 分子还靶向作为肿瘤逃逸的 PD-L1 抗原，介导 T 细胞靶向上调 PD-L1 的肿瘤细胞并形成杀伤，对肿瘤靶点阴性但 PD-L1 阳性的肿瘤仍有杀伤作用，因此还具有“抑制逃逸”效应。

（c）GNC 分子的潜在适应症更多，并有望克服部分肿瘤耐药

GNC 分子可通过靶向肿瘤上的 TAA 和 PD-L1 双靶点，杀伤 TAA 和（或）PD-L1 阳性的肿瘤细胞，可用于治疗实体瘤、血液瘤等在内的多种恶性肿瘤，潜在适应症众多。同时，能有效避免因靶点缺失而引起的肿瘤复发，克服部分肿瘤的耐药问题。