仿制药研究与开发过程介绍
思瀚产业研究院    2024-03-11

根据《药品注册管理办法》规定，仿制药研发需要按照质量和疗效与参比制剂（如原研药品或国际公认的同种药物）一致的原则进行开发，目的是做到本地化、规模化生产以实现对原研药物的替代。

A、产品信息调研及前期准备

产品信息调研目的主要是寻找原料供应商或合成路线，包括临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料、国内及进口制剂剂型及规格、产品质量标准（原研标准、药典标准）、原研处方组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料、专利情况、生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家情况）、参比制剂来源等方面。

在完成产品信息调研后即开始前期准备阶段，包括参比制剂、原料、色谱柱及对照品、辅料及包材的采购工作。参比制剂的采购首选已进口或本地化生产的原研产品。色谱柱及对照品采购需要在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。辅料采购需要根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购，优先选用药用级辅料。

在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类（口服或注射级）、包材的规格（包装规格）、包材药用标准（药典标准或是注册标准）、采购量等。

B、原料药合成工艺研究

原料药是药品制剂的活性成分。对于一种原料药的合成工艺，需在前期信息调研的基础上，筛选合成路线，拟定一条相对质量稳定、工艺可控、成本最优的路线。在此基础上，在实验室获得每步中间体及原料药的结构确证，从而获得一批符合要求的原料药，即实现合成路线的打通。

在打通合成路线后，还有获得每步反应的最佳参数，归属每步反应杂质，包括产生原因、纯化去向等；确定溶剂回收套用方案及三废处理方案；进行耐受性研究获得杂质变化情况，确定反应控制关键参数；确定晶型制备稳定工艺；计算原料药小试成本；用拟定的生产工艺完成工艺验证三批，参照原研、药典等拟订的本品质量标准草案，进行样品检验确定工艺路线。

C、制剂处方工艺研究

药品制剂由原料药和各自辅料组成。在确定原辅料的来源后，参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验并出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。

通过辅料相容性试验后进行处方筛选，与原研制剂进行全面比对，找出差距，通过处方与工艺的优化，使得自制品与原研制剂质量等同。用拟定的处方工艺完成三批样品工艺验证，参照原研、药典等拟订的本品质量标准草案，进行样品检验确定处方工艺。

D、质量研究

质量研究包括质量研究项目的选择及方法初步确定、质量标准的方法学验证、质量对比研究和质量标准的制定。质量研究项目的选择及方法初步确定，需要结合所查询的产品质量标准和药典对具体剂型的要求，制定出质量标准草案。质量标准的方法学验证分为方法的初步验证和系统的方法学验证。

配合处方工艺筛选检验即为质量标准初步验证的过程，例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验等。在初步验证的基础上，需对中试产品的质量标准进行系统的方法学验证，包括性状、鉴别（理化鉴别和光谱鉴别）、一般检查项、微生度检测、溶出度、含量测定、有关物质、基因毒性杂质等。

质量对比研究主要包括溶出曲线对比研究、杂质的对比研究、检测方法的对比研究等。通过对溶出介质中的溶出曲线对比、强制降解试验的对比等方法，对仿制药与被仿制药质量一致性或等同性进行判断，为药品注册标准的建立提供依据。

E、稳定性研究

根据药品的性质，以高温、高湿、光照等影响因素设计影响因素试验、加速试验、长期试验、中间条件试验等，对中试产品进行稳定性试验研究。根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏方法及药品有效期。

F、药理毒理研究

大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这种情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结。注射剂、局部用制剂应在 GLP 实验室，根据品种需要进行刺激性、过敏性、溶血性试验。

G、临床研究

仿制药临床研究阶段主要为生物等效性试验。在开展生物等效性试验前，申办者需要报国家药品监督管理局备案。生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较仿制药与参比制剂在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

H、申报生产

临床试验完成后整理资料申报至 CDE，通过综合审评并取得药品注册批件后进行生产。