国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大
思瀚产业研究院    2024-06-17

流行病学：中国是全球乙型肝炎负担最大的国家

根据WHO数据，2019年全球约有3.16亿慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染者，82万人死于乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）感染所致肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）或肝衰竭等相关疾病。

我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据Polaris Observatory Collaborators数据，2022年我国一般人群HBsAg流行率为5.6%，HBV感染者达到7974万人，其中CHB患者~3000万人；根据《中国卫生健康统计年鉴》，近年我国乙肝新发患者数达到90~100万例/年，发病率达到70~80例/10万人。

乙肝疫苗普及，儿童及青少年发病率低。我国于1992年在全国范围内推广乙肝疫苗接种工作，2002年正式将乙肝疫苗纳入全国儿童计划免疫，并大规模普及；2014年，中国疾控中心对全国1~29岁人群乙肝血清流行病学调查显示，1~4岁、5~14岁及15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%/0.94%/4.38%，较1992年水平分别下降96.7%/91.2%/55.1%。

病原学：HBV生命周期复杂，在研乙肝药物百花齐放

HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA，编码HBsAg、HBcAg（乙肝核心抗原）、HBeAg（乙肝E抗原）、病毒聚合酶和HBx蛋白。

HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodiumtaurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞。在细胞核内以负链DNA为模板形成cccDNA（共价闭合环 状 DNA ） ， 以 cccDNA 为 模 板 转 录 而 成 的 前 基 因 组 RNA（pregenome RNA，pgRNA）可释放入外周血，血清HBV RNA被认为与肝细胞内cccDNA转录活性相关。HBV可整合至宿主肝细胞基因组中（intDNA），HBV整合被认为与HBsAg持续表达和HCC发生等密切相关。

目前已上市及在研乙肝药物开发策略主要包括：

靶向HBV生命周期：核苷类似物（抑制HBV复制）、进入抑制剂（竞争性结合NTCP，阻止HBV进入细胞，从而防止肝细胞感染）、siRNA/ASO、衣壳抑制剂（诱导形成异常/空核衣壳）、HBsAg抑制剂（降低血清HBsAg水平）；

靶向宿主免疫系统：长效干扰素、CPI、TLR激动剂、治疗性疫苗。

疾病负担：未经治疗CHB患者发展为肝硬化/HCC概率较高

慢性HBV感染的发病机制复杂，HBV不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。

据统计，未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%~10%，代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%~5%，失代偿期肝硬化的5年生存率为14%~35%；肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%（非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.2%~1.0%）。2022年我国原发性肝癌发病人数达到36.8万人，其中86%感染了乙肝病毒，6.7%为乙肝/丙肝病毒合并感染。

根据Polaris Observatory Collaborators数据，2022年中国仅有~1900万（24%）的乙肝患者得到确诊，而符合治疗条件的有~3300万人，但其中仅有~500万人（占符合治疗条件人数的15%）接受了抗病毒治疗。

2023年11月，国家卫生健康委医院管理研究所面向全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，该项目旨在更好地推动全国各级医疗卫生机构开展设立的“乙肝临床治愈门诊”规范化建设与管理。

治疗目标：实现临床治愈

现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对部分适合条件的患者，应追求临床治愈（功能性治愈）。

完全治愈（病毒学治愈）：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现；

临床治愈（功能性/免疫学治愈）：血清HBsAg消失，且在停止治疗后24周时使用常规检测方法检测不到HBsAg（检测下限0.05 IU/mL）且HBV DNA低于LLOQ（lower limit of quantification，最低可定量浓度），HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换（指HBsAg转阴且抗-HBs转阳），残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。