双特异性抗体候选药物 SI-B003
思瀚产业研究院 百利天恒    2022-12-30

A.作用机制

SI-B003 可同时靶向并阻断 PD-1 与 CTLA-4 靶点，发挥抗肿瘤的药理活性。一方面，SI-B003 可通过阻断 APC 细胞（抗原呈递细胞）上 B7 与 T 细胞 CTLA-4的结合，以及 PD-L1/2 与 PD-1 的结合，解除免疫抑制，激活 T 细胞免疫。另一方面，SI-B003 也能在肿瘤微环境中，解除肿瘤细胞上 PD-L1/2 与 T 细胞 PD-1的结合，恢复 T 细胞免疫应答。通过以上协同作用，SI-B003 可充分激活 T 细胞，从而获得更强的 T 细胞抗肿瘤活性。

B.药物特点和优势

（a）SI-B003 可同时靶向并阻断 PD-1 和 CTLA-4

PD-1 及 CTLA-4 具有抑制免疫细胞、减弱肿瘤杀伤的作用，它们主要在肿瘤浸润的 T 淋巴细胞（TIL）中表达。PD-1 的阻断会导致部分患者 TIL 上 CTLA-4的代偿性上调，反之 CTLA-4 的阻断也会上调 PD-1 的水平。因此，在相关肿瘤中，SI-B001 通过同时靶向 PD-1 和 CTLA-4，有望获得更广泛的抗肿瘤细胞克隆及更强的抗肿瘤活性。

（b）SI-B003 能刺激 T 细胞激活实现免疫应答

SI-B003 能增强 SEB 超抗原刺激的免疫应答反应，其促进效果优于 PD-1 单抗单用、CTLA-4单抗单用、PD-1单抗和CTLA-4单抗联合使用情况。因而SI-B003通过同时阻断两条肿瘤相关通路，有望获得比单抗或两个单抗联合使用更好的临床效果。

（c）SI-B003 通过合理药物设计降低 ADCC 相关毒副作用

SI-B003 通过合理的药物设计，对分子的 Fc 端进行重新设计和改造，在分子设计层面降低了潜在的 ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用）作用，从而在阻断 T 细胞激活的两个抑制性信号以激活抗肿瘤效应 T 细胞的同时，有效的降低了毒副作用。