MCD DLBCL存在未满足需求，BTKi 提供新的潜在治疗选择
思瀚产业研究院    2024-05-24

1、 MCD 亚型 DLBCL 中国存量患者约 1.5 万

DLBCL 的 MCD 亚型中国存量患者约 1.5 万。弥漫大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-celllymphoma，DLBCL）是 NHL 中最常见的类型，在中国占 NHL 的 41%。

WHO 根据基因表达谱不同，将 DLBCL 的细胞起源（COO）分为 3 种亚型：生发中心 B 细胞样（GCB）、活化 B 细胞样（ABC）、第三型（Type 3），后两类也可以称为 non-GCB。GCB 和 non-GCB 占 DLBCL 比例分别为 30%、70%。

2018 年，Schmitz 等确定了 DLBCL 的 4 种不同基因亚型，这 4 种亚型存在于 46.6%的 DLBCL 中，分别为 EZB（21.8%）、BN2（14.8%）、MCD（8%）和 N1（2.1%）。其中，MCD亚型主要起源于 ABC，预计中国 MCD 亚型存量患者约 1.5 万。

2、 MCD 亚型 DLBCL 预后更差，患者更受益于 BTKi

现有一线 SOC 对 MCD 亚型 DLBCL 生存改善有限，新型 ADC 疗法缺乏 OS 获益证明。长期以来，R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）是 DLBCL 的标准一线治疗，60-70%患者可以实现治愈。

然而，30-40%的 non-GCB 患者对一线 R-CHOP 方案无反应或者复发，与 GCB 亚型相比，non-GCB 亚型的 5 年 OS 率（78% vs 54%）和 PFS 率（76% vs 48%）显著更低。2023年4月，基于POLARIX研究，FDA批准罗氏的CD79b ADC药物Polivy（polatuzumabvedotin-piiq）联合 R-CHP 方案用于 DLBCL 的一线治疗。

该研究显示，与 R-CHOP 相比，Polivy+R-CHP 显著改善患者 PFS（HR=0.73），2 年 PFS 率分别 76.7%和 70.2%。且 ABC 亚组比 GCB 亚组有更明显的 PFS 获益（HR：0.34 vs 1.18），但治疗组和安慰剂组的 OS 无显著差异。

遗传证据和早期临床研究显示，MCD 亚型 DLBCL 患者对 BTK 抑制剂敏感性较高。GCB 与ABC 型 DLBCL 具有不同的发病机制，GCB 型通常表现 PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT 通路异常，ABC 亚型主要涉及 BCR-NFκB 信号通路，MYD88 及 CD79B 是该信号通路上两个关键基因。

MYD88 基因常见第265 位氨基酸错义突变，从而激活肿瘤坏死因子，激活 NF-κB 信号通路。CD79A/B 突变可增加淋巴细胞表面 BCR 的表达，并使 BCR 负向调控信号失效，继而可导致 NFκB 信号通路的慢性激活。

MCD 亚型典型特征为具有 CD79B 和/或 MYD88 L265P 突变，因此这类患者对 BTK 抑制剂更为敏感。在一项涉及 80 名复发或难治性 DLBCL 受试者的 1/2 期临床试验中，伊布替尼在 ABC 患者中 ORR 为 37%（14/38），在 GCB 患者中只有 5%（1/20），而伊布替尼单药在 CD79B 和 MYD88 L265P 突变患者中 ORR 为 80%（4/5）。

伊布替尼的 3 期临床证明，BTKi 联合 R-CHOP 能够给 MCD 型 DLBCL 年轻患者带来显著临床获益。伊布替尼联合 R-CHOP（IR-CHOP）的 3 期临床 PHOENIX 研究表明，尽管 IR-CHOP未能改善 ABC DLBCL 患者的 EFS，但是 60 岁以下患者具有生存获益（EFS HR=0.532）。

此外，区域多样性的亚组分析显示，IR-CHOP 对亚裔患者更有效。基因分型的亚组分析显示，31 名接受IR-CHOP 治疗的年轻 MCD DLBCL 患者（平均年龄为 52 岁），3 年 EFS 率和 OS 率为 100%，显著高于单独使用 R-CHOP 患者（EFS 率 48%，OS 率 69.6%）。年轻的非 MCD 患者也受益于 IRCHOP 治疗，但效果小于 MCD 患者。

3、 奥布替尼有望成为首款获批治疗 DLBCL 的 BTKi

奥布替尼联合 R-CHOP 具有协同效益，在 non-GCB 患者中具有高反应率，安全性良好。临床前研究表明，奥布替尼可以保留利妥昔单抗诱导的 NK 细胞介导的 ADCC，因此奥布替尼联合R-CHOP（OR-CHOP）比单独使用产生具有更好的抗肿瘤效果。

2022 年 ESMO 发布的 OR-CHOP用于 1L non-GCB DLBCL 的 2 期临床数据显示，接受治疗的 22 名患者（中位年龄 52 岁），中位随访时间 11 个月时，ORR 为 90.9%，CR 为 77.3%，5 个月 PFS 率为 90.9%。

2022 年 ASH 发布的OR-CHOP 用于初治 DEL DLBCL（具有 MYC 和 BCL-2 蛋白表达，多发生于 non-GCB 型）的 2期临床数据显示，入组的8名患者（中位年龄55岁），接受6-8个周期治疗后，全部达到CR（100%）。中位随访时间 8.42 个月时，估计的 12 个月 EFS 率为 100%。安全性方面，三级及以上 AE 主要是血液学毒性，包括中性粒细胞减少症（62.5%）、贫血（34%）和血小板减少症（25.0%），未发现告心房颤动等。

诺诚健华已完成一项奥布替尼联合 R-CHOP 用于 MCD 型 DLBCL 的真实世界研究，一/二线治疗的 CR 为 75%/67%。2022 年 6 月，诺诚健华在 ASCO 上发布了奥布替尼与 R-CHOP 联合治疗 MCD DLBCL 患者的真实世界数据。研究招募 14 名 MCD DLBCL 患者，所有患者每天一次150 毫克的奥布替尼治疗。其中，8 名患者以 R-CHOP 或 R-EPOCH 作为一线治疗，6 名患者以RICE、R-CHOP 或 R2 作为二线治疗。

一线和二线患者的 CR 分别为 75%及 67%。报告的不良事件通常可控，并在支持性治疗后很快得到缓解。奥布替尼联合 R-CHOP 用于 1L MCD 的 3 期临床正在进行，预计 2024 年 6 月完成患者招募。

诺诚健华正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 3 期研究，评估奥布替尼联合 RCHOP 对比安慰剂联合 R-CHOP 用以治疗 MCD 亚型的初治 DLBCL 患者的疗效及安全性，主要终点为 PFS 和 CR。该研究 2022 年 11 月首例患者入组，入组 150 人患者，预计 2024 年 7 月完成患者招募，该 3 期临床 PI 为瑞金医院副院长赵维莉教授。