Enhertu全面布局乳腺癌适应症，引领HER2 ADC在乳腺癌价值挖掘
思瀚产业研究院平安证券研究所    2024-06-14

乳腺癌疾病介绍和分型

国内乳腺癌存量患者数超200万人，2022年新发病例数达36万人。《Cancer incidence and mortality in china,2022》报告显示2022年我国乳腺癌新发病例数达36万人，在女性中新发病例数仅次于肺癌（2022年女性新增肺癌患者数40万）。

与欧美国家不同，中国年轻乳腺癌比例更高，发病年龄更低，如美国乳腺癌的中位发病年龄为62-64岁，40岁以下的乳腺癌仅占所有乳腺癌的4.9%，而在中国乳腺癌的中位发病年龄约为45-49岁。与年长患者相比，年轻乳腺癌患者复发转移风险较高，总体生存较差，可能与年轻乳腺癌的组织学分级更高相关。

乳腺癌根据分子分型，可划分为激素受体表达阳性HR+/HER2受体表达阴性HER2-，HER2+（HR+/HR-）及TNBC（三阴性乳腺癌）三大类

（1）HR+/HER2-最普遍，占乳腺癌人群比例~70%。早期采用内分泌治疗和化疗；晚期多采用AI+CDK4/6抑制剂治疗；

（2）HER2+（HR+/HR-）占乳腺癌人群比例约~15%，推荐HER2靶向治疗；

（3）三阴性乳腺癌：人群占比约10%-15%左右，该乳腺癌亚型预后差，且对内分泌治疗无效，治疗选择相对有限。

乳腺癌的指南疗法

HER2阳性乳腺癌：2024版乳腺癌诊疗指南新辅助治疗将TCbHP方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠+帕妥珠）1A级推荐，THP*4方案由原来的Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，这一调整主要基于双靶持续抑制被认为是HER2阳性患者治疗的基石，6周期的THP方案更能确保患者接受足疗程的治疗；后续解救治疗中根据“曲妥珠治疗敏感”“曲妥珠治疗失败”“TKI治疗失败”分层，在曲妥珠治疗失败中，T-Dxd推荐级别调整为Ⅰ级推荐。

HER2低表达乳腺癌：2024年新版指南新增HER2低表达乳腺癌解救指南章节，对于HR+/HER2低表达划分为CDK4/6经治和未经治，对于HR-/HER2低表达一线治疗参照TNBC，一线治疗失败后首选ADC药物。

HR+乳腺癌患者：2024年新版指南中强调了分层优于分线，联合优于单药以及CDK4/6抑制剂进展后的多重治疗。

首个HER2 ADC（恩美曲妥珠单抗）获批早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗

早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗适应症（关键临床试验KATHERINE研究）2019年5月美国获批，2019年12月欧盟获批，2020年1月国内获批：该临床3期纳入1486例新辅助治疗期间接受含曲妥珠单抗和紫衫类化疗，手术后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分组分别接受恩美曲妥珠单抗3.6mg/kg（n=743）或曲妥珠单抗6mg/kg（n=743），每3周一次，共14个周期。结果表明T-DM1（恩美曲妥珠单抗）组和曲妥珠单抗组3年无侵袭性疾病患者百分比分别为88.3%和77%，无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）绝对差值为11.3%；针对新辅助治疗后未达到pCR的患者，T-DM1强化辅助治疗对比曲妥珠单抗显著降低50%的复发风险；此外相较传统靶向治疗，T-DM1增加了10%以上的绝对获益。

首个HER2 ADC（恩美曲妥珠单抗） 获批二线治疗HER2+乳腺癌

二线治疗晚期HER2阳性乳腺癌适应症（关键临床试验EMILIA研究）2013年2月在美获批，2021年6月国内获批：该临床3期将991名HER2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至T-DM1治疗组或拉帕替尼加卡培他滨组，这些患者之前曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物化疗，主要终点是PFS和OS。研究表明独立审查评估T-DM1组mPFS为9.6个月，拉帕替尼联合卡培他滨组为mPFS为6.4个月；两组mOS分别为30.9和25.1个月。

DS-8201头对头对比恩美曲妥珠单抗，获益优势显著

2019年12月FDA获批DS-8201三线治疗HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/原位杂交（ISH）+）乳腺癌，2022年V1版NCCN指南已将Enhertu（DS-8201）列为HER2阳性、复发不可切除或Ⅳ期乳腺癌二线治疗的首选方案；2023年2月国内获批上市单药治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

基于DESTINY-Breast01研究，2019年FDA批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌后线治疗：该注册性2期临床入组184名HER2+乳腺癌患者（之前接受过>=2次抗HER2治疗），主要终点是ORR，次要终点包括DOR和PFS，结果表明ORR为60.3%，包括4.3%的完全缓解率（CR，n=8）和56%的部分缓解率（PR，n=103），中位PFS为16.4个月，中位DoR为14.8个月。

基于DESTINY-Breast03研究（首个头对头对比ADC药物T-DM1），FDA正式批准DS-8201的二线适应症：该临床旨在头对头比较T-Dxd（n=261）与T-DM1（n=263）的疗效，结果表明T-Dxd和T-DM1组中位PFS分别为28.8 vs 6.8个月（HR=0.33），12个月无进展生存率分别为75.2% vs 33.9%，24个月无进展生存率分别为53.7% vs26.4%，两组中位OS未达到。

DS-8201治疗HER2低表达乳腺癌2022年在美获批上市

2022年8月DS-8201治疗HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且原位杂交（ISH）-）乳腺癌在美获批上市，2023年7月国内获批上市。

DESTINY-Breast04研究聚焦HER2低表达（HER2-low和HER2-zero）领域，结果显示与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控：该试验旨在评估T-Dxd（5.4mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR阳性或HR阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性，试验含494名HR受体阳性患者（>=1%的肿瘤细胞核对雌激素或孕激素受体有免疫反应）和63名HR受体阴性患者，这与HER2低表达乳腺癌中观察到的受体亚型比例大致相比，患者按照2：1的比例随机分配至T-Dxd组和医生选择的化疗组。

结果显示（1）在HR+队列，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为10.1 vs 5.4个月；HR-队列，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为8.5 vs 2.9个月；所有患者群体，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为9.9 vs5.1个月。（2）在HR+队列，T-Dxd组和化疗组mOS分别为23.9 vs 17.5个月；HR-队列，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为18.2 vs 8.3个月；所有患者群体，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为23.4 vs 16.8个月。

Trodelvy（Trop2 ADC）治疗HR+/HER2- BC于2023年在美获批上市

2023年2月FDA批准戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）用于接受过内分泌治疗及至少2种针对转移性疾病全身治疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。

TROPiCS-02关键3期研究：该研究入组了543例接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的HR+/HER-晚期乳腺癌患者，随机1：1分配至接受Trodelvy或医生选定的化疗（卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、艾立布林），主要终点为PFS。

研究表明Trodelvy治疗组和化疗组中位总生存OS分别为14.4 vs 11.2个月（HR=0.79），中位无进展生存PFS分别为5.5 vs 4个月（HR=0.66），第一年无进展生存期数据Trodelvy组是化疗组的3倍（21% vs 7%），基于该3期临床，Trodelvy被证实可为内分泌治疗失败患者带来PFS和OS双重获益的Trop2 ADC。

Dato-Dxd（Trop2 ADC）治疗HR+/HER2- BC国内申请上市

2024年3月16日CDE正式受理第一三共&AZ联合开发的Trop2 ADC德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-Dxd）新药上市申请，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的HR阳性、HER2阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。

TROPION-Breast01关键3期确证性临床：试验入组700名患者随机1：1分配至治疗组和研究者选择的化疗组，主要临床终点为PFS和OS。结果表明经BICR评估的Dato-Dxd组和研究者选择的化疗组中位PFS分别为6.9 vs 4.9个月，ORR分别为36.4% vs 22.9%，OS数据尚未成熟。

科伦博泰MK-2870/SKB264（Trop2 ADC）治疗HR+/HER2- BC临床3期中

MK-2870/SKB264目前针对HR+/HER2-乳腺癌开展两项3期临床研究，一项由科伦博泰主导，在国内展开针对至少接受过一次化疗的mBC患者，另一项由海外合作伙伴MSD主导，针对之前未接受过化疗的mBC患者，两项3期临床的对照组均为研究者选择的化疗方案。

MK-2870/SKB264治疗先前接受过治疗的HR+/HER2- mBC患者的1/2期试验结果：该临床共招募了41名患者，38名患者可评估疗效，其中79%的患者曾接受过>=2次转移性疾病化疗，既往治疗包括紫杉烷（100%）和CDK4/6抑制剂（65.8%）。结果表明ORR为36.8%，DcR为89.5%，中位DoR为7.4个月，中位PFS为11.1个月。