新药发现、药学研究与开发过程介绍
思瀚产业研究院 阳光诺和    2024-03-11

新药从初始研究到上市销售是一项高技术、高风险、高投入和长周期的复杂系统工程，以化学药为例，主要研究与开发工作包括药物发现与药学研究、临床前研究、临床试验申请与批准、临床研究、药品注册申请与审批以及上市后持续研究。

A、药物发现与药学研究

药物发现与药学研究的具体工作按照时间先后顺序划分为早期研究、靶标选择与证实、先导化合物研究、早期安全测试和先导化合物优化。早期研究主要是为了尽可能多的理解疾病产生的原因和条件。

了解疾病后的重要工作是选择并证实治疗疾病的靶标，药物的靶标包括蛋白酶、受体、离子通道等，靶标通常与疾病有相关性，药物分子可以通过与靶标发生反应，进而治愈相关疾病。确定靶标后，研究者需要寻找一个能够和靶标结合反应的化学分子作为药物候选者，该候选者被称为“先导化合物”。

先导化合物的发现主要通过对天然活性物质的挖掘、重新设计合成化合物、对大量现有化合物的筛选以及利用基因工程技术制造出具有治疗作用的生物分子。大量的先导化合物发现后，研究者需要通过测试进一步挑选出最合适的化合物进入优化阶段。

优化阶段，主要是基于相似性原理改变原化合物的结构，制备一系列类似的化合物，评价其全面的构效关系并对其物理化学及生物化学性质进行优化，优化后再进行体内外活性评价、循环反馈，最终获得优良的候选药物。

B、安全性评价研究

安全性评价研究是指在实验室条件下，通过对化合物研究阶段获得的候选药物分别进行实验室研究和活体动物研究，以观察化合物对目标疾病的生物活性，并对其进行安全性评估，安全性评估主要包括单次给药的毒性试验、多次给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。

在这个阶段，研究单位也开始致力于药学研究，即研究如何生产临床试验所需的大量药品的技术，包括药物的合成工艺、提取方法、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法等内容。

C、临床试验申请与批准

根据 NMPA 的要求，国内目前适用临床试验 60 日默示许可制度。即候选药物完成临床前研究后，制药企业需向监管机构提交新药临床试验申请，自申请受理并缴费之日起 60 日内，未收到国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验。

D、临床研究

临床研究的目的是通过对新药进行广泛的人体试验，评估其对疾病治疗的有效性以及对人体的安全影响。

该阶段主要分为 I、II、III、IV 期。新药在批准上市前，需要进行 I、II、III 期临床试验，而 IV 期临床试验通常在新药批准上市后进行。

I 期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，从绝对安全的初始剂量开始，观察人体对于新药的耐受程度，同时对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为 II 期临床试验的给药方案提供依据。

I 期临床试验的受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。I 期临床试验包括药物代谢动力学试验、生物等效性试验和耐受性试验。药物代谢动力学试验简称PK，用于分析研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性。

II 期临床试验是治疗作用初步评价阶段，其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为 III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据。

III 期临床试验是治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

IV 期临床试验则是新药上市后应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。此外，IV 期试验还进一步考察了新药对患者的经济与生活质量的影响。

E、药品注册申请与审批

通过 I 至 III 期的临床试验后，研究单位将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，申办者将向监管机构提出新药注册申请。新药申请必须包括制药企业所掌握的一切相关科学信息，监管机构的专家根据申办者提供的所有信息，最终确定该新药是否具有上市资格。

新药申请获得监管机构审批后，才能最终生产并在市场推广该种药物。

F、上市后持续研究

新药上市后，随着大批的患者开始使用该类药物，药品生产企业应当持续考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并定期向监管部门递交报告。根据需要，申办者还需按照监管部门的要求开展 IV 期临床试验，以进一步研究药物的疗效和安全性。