如何筛选出一个优质的 RDC（核素偶联药物）
思瀚产业研究院    2024-05-09

1、从基本原理出发，理想 RDC 的判断标准

RDC 需要递送到肿瘤部位发挥作用，体内循环过程中会对正常组织与细胞造成辐射。理想的 RDC应为与肿瘤组织特异性结合，体内循环后可以迅速被排出体外。因此首先需要生物靶向部分与肿瘤组织结合尽可能强，对 1）靶点的选择，肿瘤组织表达量与特异性有较高要求；2）生物靶向部分的结构设计，靶点结合常数有要求。

同时，核药体内循环时间与排出体外与生物靶向部分的分子量相关，若采用全长抗体，首先可能面临半衰期长的问题，其次可能无法通过肾脏过滤（肾小球阈值约为 70kDa），进而被肝细胞大量摄取。治疗效果上，考虑不同类型射线的穿透距离（α 射线高能量，中等穿透距离；β射线中等能量，较长的穿透距离），对 RDC 整体的血管通透性、实体瘤内扩散效率，穿膜性均提出一定的要求。

同时放射性核素的半衰期应尽可能匹配载体的药代动力学半衰期，RDC 在肿瘤内定位足够长的时间中，放射性核素在肿瘤内可以完全衰变，完成肿瘤杀伤。此外，半衰期还会影响运输要求和生产时间。

因此，理想的 RDC 的不同结构部位应具有以下特点：

1）靶点选择特异性表达的靶点。

2）生物靶向部分设计与靶点强结合，综合考虑内化与药代动力学半衰期。

3）生物靶向部分分子量需合理设计，主要考虑实体瘤扩散效率与代谢途径。

4）放射性核素考虑选择合理的射线类型与配合载体的半衰期。

2、案例：不同生物靶向设计导致的疗效与安全性差异

以靶向 PSMA 靶点的两个 RDC 为例，不同生物靶向部分导致最终结果的差异。PSMA 在健康前列腺腔内上皮细胞的表达比体内任何其他组织高 100-1000 倍，且在恶性前列腺细胞中的表达会进一步上调，在超过 90-95%的前列腺癌中可见，是前列腺癌治疗中的理想靶点。在针对 PSMA 的 RDC 设计中，生物靶向部分有抗体如 J591 与小分子如 PSMA-617 的设计。

J591 为单抗，相较于小分子 PSMA-617 分子量更大，对 PSMA 的亲和力弱于PSMA-617，体内循环时间更长，3-8 天才能完成肿瘤成像。因此在体内循环的过程中留存时间更长，安全性相对更难控制。在与 177Lu 偶联的 RDC 药物中，177Lu-J591 最高剂量为 30 mCi/m2 x 3，而 177Lu-PSMA-617 的最高剂量为 200mCi/m2 x 6，耐受辐射剂量更高。且 177Lu-J591 血液毒性与肝毒性更大，与体内留存时间过长直接相关。因此在 PSMA 靶点上，小分子相较于抗体显示出更好的潜力。

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