抗体偶联药物（ADC）药物组成和技术特征的角度一二三代特点
思瀚产业研究院    2024-11-27

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate, ADC）作为一类新兴的大分子靶向药物，结合了抗体的靶向能力和细胞毒药物的杀伤效应，在肿瘤治疗领域展现出了优秀的疗效和潜力，成为近年来肿瘤药物研发中最热门领域。

随着ADC 技术的日趋成熟，除了国际药企之外，越来越多的中国公司亦在 ADC 领域取得了亮眼的表现，频频实现重磅 ADC 药物出海交易。随着越来越多的国产 ADC 候选药物进入临床 3 期甚至申请上市阶段，我们相信中国 ADC 药物即将迎来爆发式增长。新一代国产 ADC 药物研发进度最快的企业包括科伦博泰和恒瑞，均有望于一年内获得首款 ADC 药物的中国获批。

ADC 定义及发展历程

ADC 是一类将靶向肿瘤细胞过度表达的表面受体的特异性单克隆抗体(antibody)与高活性的细胞毒素小分子（cytotoxic drug，又称载荷 payload）通过连接子（linker）偶联形成的新型药物。其中，抗体部分负责将 ADC 药物分子精准运送至靶细胞表面，连接子作为抗体和药物之间的桥梁，负责控制毒素在靶细胞内或表面的释放，而高活性的细胞毒素小分子则负责高效地杀伤肿瘤细胞。

理想的 ADC 药物能够在血液循环中保持稳定，准确地达到治疗靶点，并最终在靶点表面或内部释放细胞毒性药物，起到杀伤癌细胞的作用。理论上来说，ADC 药物能够实现“比化疗更精准，比靶向更强力”，在疗效上实现进步的同时，降低毒副作用。

ADC 药物对癌细胞发挥着“特异”的靶向作用和“高效”的杀伤作用，就像一枚精确制导的“生物导弹”，能够精准摧毁癌细胞，提高治疗窗口，减少脱靶副作用。具体来说，如图表 2 右上图所示，ADC 的抗体与癌细胞上特异表达的靶抗原结合后，被细胞内吞形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最后与溶酶体融合。

细胞毒性载荷最终通过化学或酶介导在溶酶体中释放，通过靶向 DNA 或微管导致细胞凋亡或死亡。当释放的载荷具有渗透性或跨膜性时，还可能诱导“旁观者效应”（Bystander effect），从而增强 ADC 的疗效。此外，这些药物的旁观者效应也可能改变肿瘤微环境，进而进一步增强 ADC的杀伤作用。ADC 每个组成部分发挥着不同的功能，对 ADC 发挥靶向治疗作用至关重要，同时各个组分的选择也都可能会影响到ADC的安全性和有效性。

具体而言，抗体部分负责将 ADC 分子选择性地递送至肿瘤细胞表面，同时通过靶点介导的内吞作用进入到细胞内；连接子则负责在肿瘤细胞内或者表面高效释放毒素小分子，而在血液循环系统中保持稳定；毒素小分子则负责高效地杀伤肿瘤细胞，有些小分子还同时具备细胞穿膜渗透性，可以通过扩散效应作用于靶细胞周围的肿瘤细胞，起到“旁观者效应（bystander effect）”。

此外，ADC 的抗癌活性还与 ADCC、ADCP 和 CDC 效应有关。部分 ADC 的抗体 Fab 段可与病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位结合，而 FC 段可与杀伤细胞（NK 细胞、巨噬细胞等）表面的 FCR 结合，从而介导直接杀伤作用（见图表 2 左下图）。另外，ADC 的抗体组分可特异性地与癌细胞的表位抗原结合，抑制抗原受体下游信号转导（图表 2 右下图）。例如 T-DM1 的曲妥珠单抗可与癌细胞的HER2 受体结合，阻断 HER2 与 HER1、HER3 或 HER4 之间形成异二聚体，从而抑制细胞存活和增殖的信号转导途径（如 PI3K 或 MAPK），诱导细胞凋亡。

不同 ADC 代际区别

“魔法子弹”这一概念由德国科学家、诺贝尔奖获得者 Paul Ehrlich 在 20 世纪初提出，指一种能靶向治愈疾病的分子。到 1980 年代，单克隆抗体开发、重组蛋白生产技术的进步，以及肿瘤标志物的确认和靶点抗原-抗体介导的细胞内吞机制的阐明，推动了 ADC 药物的发展。1990 年代，制药和生物科技公司加大了对 ADC 药物的投入。

2000 年，第一个 ADC 药物 Mylotarg 获批上市，用于治疗急性髓系白血病。然而，Mylotarg 作为第一代 ADC 药物，由于其副作用较大，已于 2010 年撤市。随着抗体、连接子、毒素以及偶联方式的改进，第二代 ADC 药物，相对来说，靶向性增强而免疫毒性相对较低。但由于偶联方式仍为随机偶联，因此，DAR 值仍然较宽，均一度较差。

第二代 ADC 药物包括 Adcetris (CD30) 和Kadcyla (HER2)。这两款 ADC 药物在晚期肿瘤患者中的显著疗效和良好的安全性，使得 ADC 药物正式作为一类新型的治疗手段得到生物制药工业界的广泛认可。而随着随机偶联逐步发展为定点偶联，以及偶联方法学的进一步改进，ADC产品的 DAR 值更加均一可控；随着更多毒素分子的发现，现在的 ADC 分子稳定性和药代动力学都得到改善，更多的毒素也给研发企业在针对不同适应症和靶点时有了更多元的选择，业界迎来了第三代 ADC。

最具代表性第三代 ADC 是日本第一三共开发的 Enhertu (HER2 ADC)，于 2019 年首次获批上市，不仅针对 HER2 高表达的肿瘤有显著疗效，而且在 HER2 低表达晚期乳腺癌患者中也表现了明显疗效，具有划时代的意义。

从药物组成和技术特征的角度来看，一二三代ADC药物分别具有如下特点：

第一代 ADC 药物：在早期，ADC 药物如 BR96-多柔比星，主要由通过不可切割连接子连接的常规化疗药物和小鼠来源的抗体组成。这些 ADC 药物的效力并不优于单独的化疗药物，并且其免疫原性常常是一个问题。后来，使用更强效的细胞毒性剂结合人源化单克隆抗体（mAbs），大大提高了疗效和安全性，从而使第一代 ADC 药物如吉妥珠单抗（Mylotarg）和伊妥珠单抗（Besponsa）获得了市场批准。在这两种产品中，使用了IgG4 亚型的人源化单抗，并通过酸敏感连接子连接到强效的毒素（卡利奇霉素）。

然而，该构成并不完美，例如体内其他部位可能会出现酸性条件，第一代 ADC 药物中的连接子在系统循环中（pH 7.4，37 C）也会缓慢水解，导致毒性载荷的不受控释放和意外的非靶向毒性。此外，卡利奇霉素是疏水性的，容易引起抗体聚集，导致半衰期短、清除速度快和免疫原性增加。此外，第一代 ADC 药物的偶联基于赖氨酸和半胱氨酸残基的随机偶联，导致产生不均一的药物抗体比（Drug-Antibody Ratio,DAR）的高度异质混合物。DAR 在 ADC 的效力中起着关键作用。不一致的 DAR 会影响药代动力学和药效学（PK/PD）参数以及 ADC 药物的治疗指数。因此，第一代 ADC 药物表现出不够理想的治疗窗口，需要进一步改进。

第二代 ADC 药物：第二代 ADC 如 Adcetris 和 T-DM1，在优化了单抗亚型、毒素和连接子后相继上市。这两种 ADC 药物都基于 IgG1 亚型单克隆抗体，与 IgG4 相比，IgG1 更适合与小分子载荷进行生物偶联并具有更高的癌细胞靶向能力。

第二代 ADC 的另一个主要突破是使用更有效的毒素，如奥利他汀（auristatins）和美登醇（mytansinoids），这些毒素具有改进的水溶性和偶联效率。因此，可以在每个单抗上加载更多的载荷分子而不会引起抗体聚集。除了在抗体载体和毒素方面的改进，第二代 ADC 的连接子也得到了改进，以实现更好的血浆稳定性和均匀的 DAR分布。

总的来说，这三个要素的改进使第二代 ADC 药物具有更好的临床疗效和安全性。然而，仍然存在一些未被满足的需求，比如由于非靶向毒性导致的治疗窗口不足，以及在高 DAR 的 ADC 药物中出现的聚集或快速清除问题；当 DAR 超过 6 时，ADC 表现出高疏水性，并倾向于由于体内快速分布和清除而降低 ADC 效力。

第三代 ADC 药物：第三代 ADC 包括 Polivy、Padcev、Enhertu 以及后续获批的 ADC 药物。得益于位点特异性偶联技术的引入，产生了具有良好表征的均一 DAR（2 或 4）和理想细胞毒性的均质 ADC 药物。具有均一DAR 的 ADC 药物显示出较少的非靶向毒性和更好的药代动力学效率。第三代使用全人源化抗体而不是嵌合抗体，以减少免疫原性。另外，抗原结合片段（Fabs）正在开发中，用于替代一些 ADC 候选药物中的完整mAbs，因为 Fabs 在系统循环中更稳定且更容易被癌细胞内化。

此外，开发了更强效的毒素如 PBD、微管蛋白抑制剂（tubulysin）和具有新机制的免疫调节剂，来与抗体偶联。尽管第三代的连接子类型没有显示出更新，一些新平台如 Mersana 公司的 Fleximer 平台已开发并用于多种载荷的偶联。为了避免免疫系统的干扰并提高血液循环中的保留时间，第三代 ADC 采用了更多亲水性连接子调节如 PEG 化。亲水性连接子也在平衡某些毒素的高疏水性方面起到了作用（如上文所言，具有疏水性载荷的 ADC 药物往往容易聚集）。

总体而言，第三代 ADC 药物具有更低的毒性、更高的抗癌活性和更高的稳定性，使患者能够获得更好的抗癌治疗。