肿瘤疾病及治疗药物市场分析
思瀚产业研究院 轩竹生物    2023-11-23

（1）肿瘤疾病概览

肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞失去控制增生所形成的新生物，分为良性和恶性两大类，恶性肿瘤一般称为癌症，增长迅速且有侵袭性及转移性，其死亡率高、预后差、治疗费用昂贵。随着人口老龄化、生活方式改变、环境恶化及社会压力增大等客观因素的影响，肿瘤的发病率日益上升。

根据灼识咨询数据，中国癌症整体发病人数从 2015 年的 393 万人增长至2021 年的 467 万人，年复合增长率为 2.9%，并预计以年复合增长率为 1.8%持续增长至 2030 年的 548万人。

根据灼识咨询数据，肺癌是全球及中国较为常见的癌症，2021 年中国肺癌新发病例高达约 98.5 万人，预计 2030 年达到约 120.9 万人。此外，肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌为我国发病人数前五的癌种。

（2）乳腺癌

根据灼识咨询数据，2021 年全球乳腺癌新发病例高达 230.9 万例，超过了肺癌成为全球第一大癌症。在我国，乳腺癌发病人数位居女性癌症发病人数首位，2021 年我国乳腺癌的发病人数约为 34.9 万人，预计 2030 年我国乳腺癌的发病人数约为 40.9 万人，期间年复合增长率约为 1.8%。

乳腺癌类型可根据乳腺癌肿瘤中激素受体（HR）及人表皮生长因子受体 2（HER2）的状态，分为四种最常见的乳腺癌类型。其中 HR+/HER2-是四种类型中最常见的亚型，约占中国所有乳腺癌患者的 62%，HER2+/ HR+乳腺癌患者人数和 HER2+/HR-乳腺癌患者占比类似，均约占整体乳腺癌患者的 11%，其他为三阴性乳腺癌（TNBC），占比约 16%。下表描述了四种乳腺癌的主要治疗路径：

资料来源：中国临床肿瘤学会（CSCO），灼识咨询

①CDK4/6 抑制剂药物

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞周期中重要调节蛋白，根据功能不同 CDK 主要分为两大类，一类参与细胞周期调控，主要包括 CDK1/2/4/6 等；另一类参与转录调节，主要包括 CDK7/8/9/10/11 等。

CDK4/6 抑制剂可抑制乳腺癌细胞中 CDK4 和 CDK6 激酶的活性，阻断 Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从 G1 期到 S 期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6 抑制剂还可以抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓内分泌耐药的效果。HR+/HER2-局部晚期和/或转移性乳腺癌的患者，均是 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。根据 CSCO 指南中的推荐，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗，是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方式。

根据灼识咨询数据，2021 年中国 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-晚期乳腺癌的市场规模约为 12.4 亿元，预计将增长至 2030 年的 106.1 亿元，期间复合年增长率约为 26.9%。现阶段市场规模较小主要是由于 CDK4/6 抑制剂于 2018 年首次在中国获批，在国内的临床应用处于起步阶段，CDK4/6 抑制剂临床应用相关指南陆续发布，产品定价相对较高，患者可及性有限。预计未来，随着临床应用指南在临床医生中的推广，CDK4/6 抑制剂纳入医保，患者支付能力的提升，CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-晚期乳腺癌的市场规模将会高速增长。

在中国晚期乳腺癌 CDK4/6 抑制剂的市场规模中，按照治疗线数拆分，2021年晚期一线市场规模占比约为 10.0%，晚期二线市场规模占比约为 35.0%，晚期多线市场规模占比约为 50.0%，随着药物可及性的提高，上述比例将分别变化至 2030 年的 59.2%、29.9%和 10.9%。

目前 FDA 共批准了 3 款针对乳腺癌的 CDK4/6 抑制剂，分别为辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞柏西利及礼来的阿贝西利。中国 NMPA 共批准了 3 款 CDK4/6抑制剂，分别为辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利和恒瑞的达尔西利，其中礼来的阿贝西利进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》，适应症为联合 AI 或氟维司群治疗 HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，为首个且唯一被列入国家医保目录的 CDK4/6 抑制剂，进医保后降价幅度约为 70%。

截至 2022 年 10 月 31 日，中国共有 16 款针对 HR+/HER2-乳腺癌的处于临床阶段的 CDK4/6 抑制剂创新药，其中 7 款进入临床 III 期阶段及 NDA 阶段。

2023 年 1 月，辉瑞的哌柏西利产品在中国的化合物专利到期，与此同时，国内已有 5 家哌柏西利仿制药获批。

此外，有关 CDK2、CDK4 以及 CDK2/4/6 等靶点的抑制剂类药物也处于研发中。目前国内外均无已上市的产品，在国内有 CDK2、CDK4 各有一款药物处于临床研发的阶段，均为辉瑞公司研发的进口产品；无进入临床阶段的CDK2/4/6 产品。上述靶点的药物均处于研发的早期阶段，具体潜在获益情况需后续临床试验结果的验证。

②氟维司群

氟维司群是一款选择性雌激素受体下调剂（SERD），是乳腺癌内分泌治疗的基础药物，用于未接受过内分泌治疗或辅助抗雌激素治疗期间或之后复发或疾病进展激素受体阳性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者。SERD 通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。氟维司群是目前唯一上市的 SERD 药物，相较于其他乳腺癌内分泌治疗，可以更为全面地抑制雌激素受体的功能。

内分泌治疗同样也是 HR+晚期乳腺癌的治疗基础，是 HR+/HER2-进展期乳腺癌的一线治疗方案。单药的内分泌治疗最终会导致耐药性，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗联合可以显著延长 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期。CDK4/6 抑制剂联合氟维司群是 CSCO 指南中推荐的乳腺癌晚期二线治疗方案，可为患者带来显著的临床获益，联用治疗患者的无进展生存期可达到氟维司群单用的两倍。

根据灼识咨询数据，中国氟维司群注射液的市场规模由 2015 年的 0.3 亿元增长至 2021 年的 6.8 亿元，随着氟维司群价格的下降及病人渗透率的提升，其市场规模预计将在 2030 年增长至 23.1亿元。

截至 2022 年 10 月 31 日，中国目前共有 4 款氟维司群注射液获批上市，其中仅阿斯利康的氟维司群注射液为原研产品，且获批与 CDK4/6 抑制剂联合使用。

③ HER2/HER2 双抗类药物

人表皮生长因子受体 2（HER2）是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，其过表达或扩增会增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤血管新生和淋巴管新生，与肿瘤的发生和转移密切相关，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌等，是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。

据 HER2 表达水平的不同，可以分为 HER2高表达、HER2 低表达和 HER2不表达。如在乳腺癌患者中，HER2 高表达乳腺癌占比约为 22%，HER2 低表达乳腺癌占比约为 50%，HER2 不表达乳腺癌占比约为 28%。

目前已获批的 HER2 靶向药大部分针对 HER2 高表达患者，对于 HER2 低表达患者无效。公司自主研发的 HER2/HER2 双抗及 HER2/HER2 双抗 ADC 有望对于 HER2 低表达的患者有效。

全球尚无获批上市的 HER2/HER2 双抗类药物，截至 2022 年 10 月 31 日在国内有 4 款临床阶段的在研产品。

④ HER2/HER2 双抗体 ADC

抗体偶联药物（ADC）一般包括靶向特异性抗原的单克隆抗体药物、具有细胞毒素的药物、链接抗体和毒素小分子的连接子三个部分。这个结构让 ADC药物兼备传统小分子化疗的强大杀伤效应和双特异性抗体药物的肿瘤靶向性。

截至 2022 年 10 月 31 日，全球尚无 HER2/HER2 双抗 ADC 药物获批上市，处于临床阶段的有 Zymeworks Inc.的 ZW49，其正在美国开展 I期临床试验，百济神州引进该产品在国内进行开发；康宁杰瑞的 JSKN003 正在美国开展 I 期临床试验。

（3）肺癌

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌患者占比约为 80%。根据灼识咨询数据，2021 年我国肺癌发病率位居恶性肿瘤前列，其中新发病例约 98.5 万，预计到2030年肺癌新发病例将达到约 120.9万，年复合增长率约为 2.3%。

根据 CSCO 指南，早期非小细胞肺癌的治疗以手术治疗和放疗为主；晚期的非小细胞肺癌的治疗主要包括化疗、靶向治疗及免疫治疗。非小细胞肺癌相关的靶向治疗药物是最为丰富的，ALK、ROS1、EGFR 等靶点均为非小细胞肺癌靶向药物治疗的重要靶点。下图展示了非小细胞肺癌的治疗路径：

资料来源：中国临床肿瘤学会（CSCO），灼识咨询

①ALK 抑制剂

ALK 抑制剂通过作用于 ALK 激酶区域的 ATP 结合位点，抑制 ALK蛋白自身磷酸化，及下游靶蛋白 STAT3 磷酸化，抑制肿瘤细胞的增殖、生长及生存。ALK 阳性的比例约占非小细胞肺癌的 5%左右，针对这一靶点的药物缓解率很高，不良反应少，患者的生存情况显著改善但是常发生靶向治疗耐药的情况。

国内最早上市的 ALK 抑制剂为 2013 年上市的克唑替尼，于 2018 年进入医保；2018 年，二代药物阿来替尼、色瑞替尼在国内获批上市，凭借这两款药物的更强的肿瘤抑制能力以及透过血脑屏障能力，短期获益更好，国内销量在 2021 年分别达到 18.7 亿元和 2.2 亿元，销量增长快速；国产药物恩沙替尼于 2020 年底获批上市，2021 年实现销售收入 1.5 亿元。以上药物均已纳入国家医保目录，暂未被纳入集采范围。此外第二代 ALK 抑制剂布格替尼于 2022 年 3 月在国内获批上市，第三代 ALK抑制剂洛拉替尼于 2022 年 4月在国内获批上市。

截至 2022 年 10 月 31 日，国内共有 5 家医药企业的 ALK 靶点创新药产品进入临床 III 期阶段或 NDA 阶段，均为二代药物。

截至 2022 年 10 月，有 2 款 ALK 抑制剂仿制药处于 BE 临床阶段，分别为万邦生化仿制的第一代 ALK 抑制剂克唑替尼和奥赛康仿制的第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼。其中克唑替尼的化合物专利保护期到 2025 年 8 月，色瑞替尼化合物专利保护期预计至 2027 年 11 月，仿制药上市日期至少需晚于化合物专利保护期。因此预计短期内无第二代 ALK 抑制剂仿制药商业化。

根据灼识咨询预测，ALK 晚期非小细胞肺癌靶向药物规模从 2021 年的约33.7 亿元增长至 2030 年的约 69.6 亿元，年复合增长率约为 8.4%。随着药物可及性的提高，初治和经治在 2030 年的市场规模占比分别达到约 56.2%和 43.8%。

② ROS1 抑制剂

原癌基因蛋白酪氨酸激酶 ROS（ROS1）是一种关键的跨膜受体蛋白酪氨酸激酶，具有调节细胞凋亡、生存、分化、增殖、迁移和转化的功能。在非小细胞肺癌中，当 ROS1 基因与其它基因（CD74、SLC34A）发生融合时，不再依赖于配体而持续激活 ROS1 酪氨酸激酶区及下游信号通路，从而驱动肿瘤的发生。ROS1 阳性（即肿瘤含有重排的 ROS1 基因/融合蛋白异常表达的肺癌）在非小细胞肺癌患者中的发生率约为 1%-2%，ROS1 抑制剂通过与激酶区域结合阻断信号向下游级联传递，从而发挥抗肿瘤的作用。

ALK 和 ROS1 的激酶活性区域有 70%的同源性，因此许多 ALK 抑制剂都能被用于治疗 ROS1 突变的患者，克唑替尼获批的可针对 ROS1 阳性 NSCLC 患者的一线靶向治疗药物。另有一款恩曲替尼于 2022 年获批上市。

ROS1 抑制剂同其他酪氨酸激酶抑制剂一样，存在使用一段时间之后的耐药问题，并且通常伴随出现脑转移问题。国内目前尚无针对 ROS1 耐药的二代药物上市。

③NTRK

NTRKs 基因家族成员 NTRK1、2、3 基因分别编码 TRKA、B、C 三种肌球蛋白酪氨酸激酶，参与神经系统的发育和功能以及细胞存活等生物学进程。三个亚型中任何一个基因如果与其他的基因发生了融合突变，产生的融合蛋白具有不依赖于配体而持续激活的特点，通过持续激活下游的 RAS/MEK 及PI3K/AKT 信号通路促进肿瘤细胞的增殖生存迁移与侵袭，以及抑制肿瘤细胞凋亡的进程，从而驱动肿瘤的发生与发展。

目前国内和国外获批的第一代的 NTRK 抑制剂包括拉罗替尼和恩曲替尼，两款药物使用之后同样容易产生激酶区域突变导致耐药，因此开发出新一代NTRK抑制剂变得尤为重要。

截至 2022 年 10 月 31 日，国内有 14 款含 NTRK 靶点的抑制剂处于临床阶段，其中 11 款为第二代 NTRK抑制剂。

虽然 NTRK 在 NSCLC 患者中的总体阳性率不高，约为 1%，但是肺癌作为全球范围内发病率第二，死亡率第一的恶性肿瘤，患者数量仍然可观。根据灼识咨询数据，NTRK 晚期非小细胞肺癌患者人数预计从 2021 年的 1.1 万人增长至 2030 年的 1.3 万人，相应的市场规模也会随之增长。除了 NSCLC 之外，NTRK融合突变在其他瘤种也存在，具有拓展至更广适应症的潜力。

④AXL 抑制剂

AXL 受体酪氨酸激酶被认为是一种泛癌基因，在急性髓系白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌及胃癌等多种癌症中高表达，并参与调控肿瘤侵袭、转移和耐药等过程，过表达并活化的 AXL 可参与驱动上皮细胞向间质转化、肿瘤血管生成、对放化疗和靶向药物耐药以及降低抗肿瘤免疫反应等过程，从而成为抗肿瘤治疗的靶点。

急性髓系白血病（AML）是成人常见的血液肿瘤，是由于异常分化的髓系造血祖细胞发生恶性转化和不能控制的增殖，导致循环中出现大量不成熟的细胞，且正常的骨髓被恶性细胞所取代而导致的。发病率一般随着年龄的增长而增加，约占成人所有急性白血病的 90%，约占儿童白血病的 25%，5 年总生存率仅为 15%-30%，其发病率随着年龄的增长而增加，中位发病年龄约为 67 岁，超过 60%的患者在确诊时年龄超过 60岁，因此大多数患者不适合强化化疗。延长生存期是不适合强化化疗患者的首要治疗目标，此过程可以使用低剂量化疗或低甲基化剂以及新型靶向药物。

靶向治疗不可避免地会导致耐药性的产生，耐药性是癌症治疗失败的主要原因，研究表明 AXL 在非小细胞肺癌的发病机制和耐药性的产生中起作用；在急性髓系白血病中，AXL 高表达与 AML 的耐药性相关，原因是 Gas6/AXL 通路的激活介导了白血病细胞的增殖和耐药。因此，AXL 抑制剂适用于非小细胞肺癌和急性髓细胞白血病，能抑制靶向药的耐药产生。

根据灼识咨询数据，上述两种患病人群在 2021 年有约 81.6 万新发病人，并预计在 2030 年新发病人约为 99.8万人。

目前中国没有 AXL 抑制剂上市。中国针对非小细胞肺癌及急性髓细胞白血病的 AXL 抑制剂的临床研究均处于较早期阶段。截至 2022 年 10 月，中国针对两个适应症的 AXL 靶点药物约有 3 款处于临床试验阶段，其中 1 款处于临床III 期。